裴松之字世期，河东闻喜人。祖父裴昧，是光禄大夫。父亲裴圭，是正员外郎。
裴松之博览典籍，立身简素。二十岁时，被任命为殿中将军。这个官职是在皇帝身边值班警卫，晋孝武帝太元年间(376～396)，选任名家作为顾问，开始起用琅笽王茂之、会稽谢..，都是南北方的著名人物。
义熙元年(405)，他担任吴兴故彰令，在县里很有政绩。入京担任尚书祠部郎。裴松之因为世人立有私碑，有的碑文不合事实，便上表陈奏，认为“那些想立碑的人，应该都让他们向上级申请，经朝廷讨论同意，然后进行，这样大概才能防止虚假，显扬实情”。从此普遍杜绝了这种现象。
武帝北伐，兼任司州刺史，以裴松之为州主簿，转为中从事。攻克洛陽后，裴松之居州行事。宋国初建，毛德祖出使洛陽，武帝指示他说：“裴松之是栋梁之才，不应长久地担任边地事务，现在召他为太子洗马，与殷景仁相同，可以让他知道。”
当时议论设立五庙乐，裴松之认为妃子张氏庙用乐也应该与四庙相同。任命为零陵内史，征他为国子博士。
元嘉三年(426)，处死了司徒徐羡之等人，分别派遣大使巡视天下，都兼任散骑常侍，宣布二十四条诏书。裴松之出使湘州，很符合出使的目的，受到了舆论的赞美。
后转任中书侍郎。皇上派他注陈寿的《三国志》，裴松之聚集传记，广增异闻。完成以后上奏，皇上看了说：“裴世期将永垂不朽了。”
出京后担任了永嘉太守，勤恳爱护百姓，吏人感到方便。后来做南琅笽太守，离休后，封为中散大夫。不久做了国子博士，晋升为太中大夫。派他续成何承天编写的国史，还没来得及撰述，就去世了。
他的儿子裴马因，任南中郎参军。裴松之所著的文论和《晋记》，裴马因注的司马迁《史记》，一起流行在世上。