刘休字弘明，沛郡相人。祖父刘徽，曾任正员郎。父亲刘超，曾为九真太守。
刘休起初任驸马都尉，奉朝请，宋明帝湘东国常侍。好学擅长记忆，不被明帝所知。承袭祖父爵位封南乡侯。友人陈郡谢俨和丞相刘义宣谋反，刘休因窝藏他们被治罪，被囚于尚方七年，孝武帝死后才得以出来。随其弟刘钦为政罗县。太始初年，各州造反，刘休占卜明帝当胜，静处不参与谋反。数年后，投吴喜任辅师府录事参军，吴喜赞赏他的才华，向明帝推荐，得以在帝左右侍奉。诏命任桂陽王征北参军。
明帝兴趣太多，尤其酷爱饮食。刘休有很多艺能，说到食物，有问必解。后宫有怀孕的，帝命他占卜是男是女，没有不准的。帝肥胖，陽痿不能过性生活，各王的妃妾怀孕后，使其秘密献到宫里，生下孩子之后，将其母亲关在深宫中，前后有十几位。顺帝是桂陽王刘休范的儿子。苍梧王也不是明帝儿子，陈太妃原是李道儿的妾，因此苍梧王微服出行，常自称为李郎。明帝憎恶妇人嫉妒，尚书右丞荣彦远因擅长棋艺为皇上所喜爱，其妇因嫉妒伤了他的面部，明帝说：“我替你料理她，如何？”彦远贸然回答：“听凭皇上旨意。”当天晚上，帝就赐毒药杀了他妻子。刘休妻子王氏也爱嫉妒，明帝听说后，赐给刘休侍妾，命打王氏二十杖。命刘休在住宅后面开个小店，让王氏亲自卖扫帚皂荚等以污辱她。刘休如此被宠爱。
不久任员外郎，领辅国司马、中书通事舍人，兼南城令。又任尚书中兵郎，给事中，舍人、令如故。任安成王抚军参军，出京任都水使者，南康相。刘休善言治理方针，而在郡治理也没有突出成绩。又任正员郎，邵陵王南中郎录事、建威将军、新蔡太守。不久转左军府，加授镇蛮护军，将军、太守如故。调为谘议、司马，进号宁朔将军，镇蛮护军、太守如故。调任寻陽太守，将军、司马如故。后来又调为长史。沈攸之事起，世祖挟晋熙、邵陵二王军府镇守盆城，刘休为其管理军费。事平后，刘休先后调任邵陵王安南长史，黄门郎，宁朔将军，前军长史，齐王国散骑常侍。
建元初年，刘休任御史中丞。不久，刘休上书说：“我自担任御史以来，将近一年了，每天处理各种揭发检举没有空闲。可是不仅不能使蕃邦老实，豪强规矩，而且许多不法之徒仍然逍遥法外。尤其是因此得罪了许多乡亲邻里，朝中同事。有人背后污骂我，有人准备加害我。怨恨都集中对我，我势必不能长期忍受，我的处理谁又会赞成呢？我私下里考察了一下，宋朝六十年间，担任此职的有五十三人，平均没有人超过一年的。我实在不称此职，特请求告老还家。”皇上说：“你身当国家职责，只管以民为本，不要害怕别人的攻击。就算你的辞呈获得批准，难道可以不要晚节么？”
宋朝末年，皇上造指南车，因刘休有巧思，派他与王僧虔共同监工。元嘉年间(424～453)，羊欣学得子敬正规隶书，世人都以此为宗，王右军的字体稍嫌古旧，不再为世人喜爱。刘休很早喜欢隶体，南齐书至今此体大行于世。建元四年(482)，刘休出任豫章内史，加冠军将军。亡故，终年五十四岁。